無菌原料藥GMP潔凈車間建設

對于生物制藥企業而言，很多新建、改建的廠房車間及實驗室都免不了要涉及到潔凈區的平面及生產工藝布局，這是很多項目的重要部分之一。
無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。因大部分原料藥耐熱性較差，所以在實際生產中非最終滅菌的無菌原料藥較為常見。通常依據生產工藝的不同將非最終滅菌無菌原料藥分為溶媒結晶無菌原料藥、冷凍干燥無菌原料藥和噴霧干燥無菌原料藥等。

                                                                            
一、原料藥生產工藝
SICOLAB在本次分享中的最終產品起始物料有2種，分別將2種物料用無水乙醇進行溶解，并將溫度降低到適合結晶的溫度；溶解后的A物料經兩級除菌過濾后轉入結晶釜，B物料經兩級除菌過濾后轉入高位滴加罐，緩慢的加入結晶釜。通過自動溫控閥調節低溫水流量控制結晶釜內溫度，減小溫度波動范圍，并通過調節閥調整滴加流速控制晶體生成速度。結晶完成后，含有晶體的料液轉入過濾洗滌干燥機，對晶體進行洗滌和真空干燥，得到干燥的粉狀晶體。粉狀晶體粉碎后采用管道真空輸送的方式轉入分裝機料斗進行充分混合、分裝。分裝好的桶裝物料經VHP傳遞窗傳到外包裝間，貼上標簽，然后裝紙箱轉入倉庫待檢。

二、無菌原料藥GMP潔凈工程設計的潔凈度級別
（1）依據藥品生產質量管理規范（2010年修訂）無菌藥品附錄，灌裝前可除菌過濾的藥液或產品配制工序的潔凈度等級為C級，結晶、過濾、洗滌干燥、粉碎、混合、分裝需要的環境潔凈度等級為B級；
（2）潔凈區所用工作服的清洗和處理方式應當能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區；更衣室應當按照氣鎖的方式設計，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微粒和微生物污染；
（3）B級潔凈區的設計應當能夠使管理或監控人員從外部觀察到內部的操作；車間布局應當能夠最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆差錯等風險；車間內部應便于清潔、操作和維護。

                                                                              
三、無菌原料藥GMP潔凈工程的設計建設方案
（1）平面布局
由于原料藥中間體的合成和原料的精制干燥過程使用了大量的有機溶劑，依據建筑設計防火規范（2018版），將本車間的火災危險性類別劃為甲類。原輔料和成品主要通過機械運輸，溶劑由罐區用泵輸送到車間內。在豎向布置上，合成區域為單層設計，層高12m，設計兩層鋼平臺。高位槽和換熱位于6.5m層鋼平臺上，反應釜位于4.00m層鋼平臺上，離心機、母液罐及溶劑回收罐放置在地面上。左側精烘包區域一層為凈化區，便于人員進入和物料的運輸。在二層放置空調間、制水間、空壓間、制氮間等輔助功能間。
3.1清洗輔助區：生產環境潔凈等級為C級，該區域包括人員更衣、洗衣間、清洗滅菌間、器具存放、消毒液配制、中控室和潔具等。
3.2溶解間：生產環境潔凈等級為C級，火災危險性分類為甲類。
3.3精制間和干燥間：生產環境潔凈等級為B級，火災危險性分類為甲類。甲類區域通過防爆墻和防爆門斗與其他區域分開，避免發生危險時影響其他區域，甲類區域空調采用全排風模式。
分裝區：生產環境潔凈等級為B級，該區域包括人員更衣、分裝間和無菌接受間等。
（2）人員流向設計
更衣房間設計須結合更衣順序、洗手順序、空氣潔凈等級和氣流組織以及合理的壓差梯度和監控等達到凈化更衣的目的，需要根據生產人員的數量設計相適應更衣間大??；對無菌更衣間的設計我國GMP提出了明確的要求，更衣室應當按照氣鎖的方式設計，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微粒和微生物污染，更衣室應設計足夠的換氣次數，而且更衣室后段的靜態潔凈級別應與其相應的潔凈區的級別相同，氣鎖兩側的門應設計成不能同時打開，可采用互鎖系統避免門的同時打開。

                                                                               
（3）物料流向設計
物料在C級區經過一步成鹽反應并分離、干燥后，轉入另一溶解釜，和溶解好的另一種物料分別通過兩級除菌過濾后轉入B級區進行結晶、干燥，整條生產線布置成L型。物料從南側進入車間后，通過清外包、氣鎖通道，進入C級凈化區。在負壓稱量罩內稱量好的物料，轉運到C級溶解間投入溶解釜，加入無水乙醇溶解。充分溶解的物料經過混合成鹽反應后，轉入三合一干燥機進行干燥。干燥完的物料稱量打包后待用。將上一步干燥的物料和另一物料分別投入溶解釜，加入無水乙醇溶解。經過充分溶解的物料分別經過粗過濾和無菌過濾后，轉入B級區結晶釜進行降溫結晶。再將結晶釜內的物料轉入三合一干燥機中干燥。干燥的物料粉碎后通過負壓轉料輸送到分裝機進行分裝。分裝好的鋁桶傳到外包裝間，然后經過貼標、裝箱后運至倉庫待檢。物料的二次溶解、結晶、干燥及分裝在設計上采用了全密閉無菌操作，避免了人員及環境對藥品質量的影響，滿足規范操作要求。
（4）清洗區
清洗區設計為單獨的凈化區，潔凈級別為C級。在設計中衣物清洗、工器具清洗分開設置，工器具清洗后采用濕熱滅菌傳入B級區。鋁桶采用高溫干熱滅菌除熱源，滅菌后的鋁桶在A級層流保護下轉運到層流車上，用層流車轉運至分裝機進行分裝。單獨設計了消毒液配制間，用注射用水配制成一定濃度的消毒液，經除菌過濾后轉入B級區消毒液接收間，用于設備、地面和墻面的消毒。B級區的人員在工作的過程中不可避免會污染藥物粉末，所以衣物的流向采用單向流設計。在B級人員退更間設置傳遞窗，脫下來的衣物通過傳遞窗直接傳到洗衣間。清洗干凈的衣物在A級層流保護下打包，通過滅菌柜滅菌后再傳入B級區。避免了生產過程中產生的污染物對凈化更衣環境產生不利的影響，同時也避免了生產過程中產生的污染物通過更衣通道帶出生產區。
四、主要設備
溶解釜、結晶釜、三合一干燥機、無菌分裝機、干熱滅菌柜、工器具滅菌柜、衣物滅菌柜

深圳喜格（SICOLAB）經過10多年的技術沉淀和人才累積，已經形成了一個集無塵凈化車間、GMP實驗室、實驗室設計規劃、實驗室改造、實驗室建設、實驗室裝修的全方位服務，包含實驗室整體工藝方案設計施工、實驗室裝飾裝修設計施工、實驗室通風凈化系統設計施工、實驗室水電系統設計施工、實驗室用氣系統設計施工、實驗室廢水廢氣處理設計施工、實驗室家具定制生產安裝于一體的專業性公司，一直服務于高校、科研、質檢中心、水務、醫療衛生、食品藥品、環境監測、檢驗檢疫、公安局、法醫鑒定、第三方檢測中心等事業單位和生物制藥企業、科研機構企業、石油化工等眾多世界500強企業。400-8879-829